中國經(jīng)營報

本報記者陳婷曹學(xué)平深圳報道

每年5月，世界上第一個接受CAR-T（細(xì)胞免疫療法）治療的兒童白血病患者Emily都會以拍照的形式慶祝自己又一年無癌生存。Emily5歲時患病，如今，她已經(jīng)年滿18周歲。

“患者從一個無藥可治的狀態(tài)到現(xiàn)在10多年過去，也過上了正常的健康的生活，還有什么比這更重要？”科濟藥業(yè)（2171.HK）創(chuàng)始人、董事會主席、首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官李宗海對《中國經(jīng)營報》記者說。

就在日前，科濟藥業(yè)也收獲公司成立10年以來首款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。據(jù)公告，國家藥監(jiān)局已經(jīng)正式批準(zhǔn)澤沃基奧侖賽注射液（產(chǎn)品編號：CT053）的新藥上市申請，這是一種針對BCMA靶點的CAR-T產(chǎn)品，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。至此，澤沃基奧侖賽成為國內(nèi)第五款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。

國內(nèi)CAR-T研發(fā)蓬勃發(fā)展的同時，已有“先行者”成功出海。2022年2月，傳奇生物（LEGN.US）自主研發(fā)的西達(dá)基奧侖賽獲得FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)在美國上市。2024年2月，西達(dá)基奧侖賽成為首個在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者二線治療中獲得歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）積極意見的CAR-T療法。

對于出海，科濟藥業(yè)有著同樣的打算。科濟藥業(yè)方面近日接受記者采訪時表示，澤沃基奧侖賽在美國關(guān)鍵二期臨床試驗已接近完成入組。公司在美國北卡羅來納州的RTP工廠擁有自主的場地設(shè)施，并已建立穩(wěn)固的基礎(chǔ)，能夠自主運營，這將為公司在美國未來的商業(yè)化發(fā)展或?qū)で蠛献骰锇樘峁┯辛Φ母偁巸?yōu)勢。

尋找新靶點

2021年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第五款CAR-T產(chǎn)品在美國上市，這也是首個FDA獲批靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品。截至目前，F(xiàn)DA獲批上市的CAR-T產(chǎn)品僅有六款，其中四款作用于CD19靶點，靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品僅有兩款，西達(dá)基奧侖賽是其中之一。

傳奇生物是中國第一家選擇BCMA靶點開展研發(fā)的CAR-T企業(yè)。差異化，是其一開始便堅定選擇的產(chǎn)品開發(fā)策略。

“首先，我們團(tuán)隊通過市場調(diào)研和分析了解到多發(fā)性骨髓瘤的臨床需求迫切，因其難治易復(fù)發(fā)且治療手段受限，預(yù)后不佳，全球發(fā)病率上升趨勢尤為明顯。我們認(rèn)為，這個疾病存在巨大且沒有被滿足的臨床需求，因此在研發(fā)之初，便將多發(fā)性骨髓瘤確定為產(chǎn)品開發(fā)的適應(yīng)證。其次，在靶點選擇方面，當(dāng)時我們意識到BCMA靶點具有潛力且尚未經(jīng)過臨床驗證。因此，我們決定錨定BCMA靶點，選擇一條更具創(chuàng)新性的研發(fā)路徑。”傳奇生物方面對記者表示。

一個初創(chuàng)公司的首次研發(fā)便選擇一個全新的靶點，這無疑是難上加難。“我們希望開展臨床試驗，但當(dāng)時國內(nèi)三甲醫(yī)院都沒聽說過我們的名字，臨床試驗都不肯接，最后還是西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院接了這個項目，西安交通大學(xué)是我們首席科學(xué)官范曉虎博士的母校。2016年，我們開始了第一例病人回輸。”傳奇生物方面表示。

傳奇生物的CAR-T研發(fā)艱難起步之際，2016年9月，李宗海正在美國波士頓參加一年一度的CAR-TCR峰會，他將帶來這場會議中唯一證明CAR-T細(xì)胞在實體瘤臨床治療中產(chǎn)生療效的報告。

“科濟藥業(yè)之所以選擇做CAR-T，是基于其科學(xué)屬性的判斷。有別于傳統(tǒng)藥物，CAR-T是活的藥物，它有基因表達(dá)調(diào)控等一般生物技術(shù)藥物不具備的屬性。其改造空間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過現(xiàn)有的一些生物技術(shù)藥物，可以把我們能想到的一些重要的生物技術(shù)集成到一塊兒。另外，T細(xì)胞本身也是一個很大的運輸工具，可以運載各種治療性蛋白。現(xiàn)在很多生物技術(shù)藥物碰到的一些問題如缺乏合適靶點，CAR-T有可能通過技術(shù)集成創(chuàng)新來解決。”科濟藥業(yè)方面對記者表示。

國內(nèi)推廣難度大

創(chuàng)新藥研發(fā)本就是“九死一生”的過程。平均一款新藥研發(fā)要投入10年，耗費10億—20億美元，10個新藥中也不一定有一個能成功。

“新藥的研發(fā)，尤其是細(xì)胞治療藥物的研發(fā)，是一個漫長而復(fù)雜的過程，涉及大量的科學(xué)研究、臨床試驗和數(shù)據(jù)分析，也需要克服CMC（化學(xué)成分生產(chǎn)和控制）方面的一些挑戰(zhàn)。我們要確保藥物能夠在保證患者安全的同時，產(chǎn)生預(yù)期的治療效果。從研發(fā)到獲批，需要大量的資源投入，包括資金、人力和時間。”科濟藥業(yè)方面對記者表示。

科濟藥業(yè)自成立以來一直專注于自主研發(fā)創(chuàng)新及差異化的CAR-T細(xì)胞療法，其在研產(chǎn)品均為自主研發(fā)，全球權(quán)益由公司擁有。2022年10月，基于一項在中國進(jìn)行的開放標(biāo)簽、單臂、多中心二期的臨床試驗，國家藥監(jiān)局受理了澤沃基奧侖賽的新藥上市申請。

值得注意的是，價格高昂一直是CAR-T身上最顯眼的標(biāo)簽。在澤沃基奧侖賽之前獲批的國內(nèi)四款CAR-T產(chǎn)品價格均在百萬元級別。近日，科濟藥業(yè)方面也向記者透露，澤沃基奧侖賽的首發(fā)價格為115萬元。

因單價太高，支付難題成為包括CAR-T在內(nèi)的創(chuàng)新療法推廣面臨的較大挑戰(zhàn)。此前，國內(nèi)首個獲批上市的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液以及第二個獲批的瑞基奧侖賽注射液都嘗試過以進(jìn)入醫(yī)保的方式擴大藥品可及性，但目前還未能如愿。

科濟藥業(yè)方面表示：“我們始終密切關(guān)注著國家醫(yī)保政策的動態(tài)變化。一旦醫(yī)保支付模式有所創(chuàng)新與突破，我們將全面考量成本及其他多重因素，并積極爭取相關(guān)政策和資源，以期為患者提供更為優(yōu)質(zhì)與高效的醫(yī)療服務(wù)。”

事實上，早在澤沃基奧侖賽的新藥上市申請審評期間，科濟藥業(yè)就已經(jīng)宣布與華東醫(yī)藥（000963.SZ）全資子公司簽署合作協(xié)議，以推動澤沃基奧侖賽在中國商業(yè)化。

科濟藥業(yè)方面表示：“華東醫(yī)藥為澤沃基奧侖賽成立了專業(yè)的團(tuán)隊，充分調(diào)動資源，使?jié)晌只鶌W侖賽團(tuán)隊與原有的龐大銷售團(tuán)隊相結(jié)合，在聚焦重點醫(yī)療機構(gòu)的同時，也可實現(xiàn)患者的導(dǎo)流。預(yù)計澤沃基奧侖賽的年終端銷售額峰值可達(dá)10億元以上。”但截至目前，華東醫(yī)藥尚未透露澤沃基奧侖賽的銷售策略，僅在公告中表示“將全力開展這款產(chǎn)品在中國的上市銷售工作，推動其盡早造福中國多發(fā)性骨髓瘤患者”。

角逐歐美市場

基于研發(fā)成本高、研發(fā)周期長等因素，藥企迫切需要一個新支點撐起創(chuàng)新藥的高回報。在單一市場覆蓋不了成本的情況下，“走出去”開發(fā)國際市場也就成為了行業(yè)共識。

“20多年前我在藥廠工作的時候，我們就已經(jīng)感覺到中國市場不好做，很容易‘卷起來’，談回報總體來說比較難，但研發(fā)需要持續(xù)進(jìn)行下去，如果沒有投資人的支持，很多創(chuàng)新大概會在半路就終止了。”李宗海說。

2016年，科濟藥業(yè)完成第二輪融資，共籌集約3000萬美元，隨即在美國注冊成立子公司。“雖然我沒有在美國受過教育，也沒有在美國工作過，但當(dāng)拿到第二輪融資的時候，我還是決定到美國建子公司，因為這個市場的支付能力確實不一樣，哪怕我們當(dāng)時說的是‘啞巴英語’也要過去，后來才有了美國的工廠和一支超100人的團(tuán)隊。”李宗海對記者表示。

硬件條件到位后，科濟藥業(yè)的研發(fā)也開啟加速度。2019—2020年，澤沃基奧侖賽獲得FDA的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）及孤兒藥稱號、EMA的優(yōu)先藥物（PRIME）及孤兒藥產(chǎn)品稱號。截至目前，澤沃基奧侖賽在美國的二期臨床已接近入組完成，公司此前計劃在2025年上半年向FDA提交BLA。

作為“先行者”，西達(dá)基奧侖賽成為中國首個獲FDA批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品背后，是傳奇生物選擇與國際化大藥企進(jìn)行戰(zhàn)略合作的開發(fā)路徑。

“傳奇生物是由金斯瑞生物科技（1548.HK）孵化而來，創(chuàng)立之初可以說一無所有，沒有啟動資金、沒有知識產(chǎn)權(quán)，連實驗設(shè)備場地都是金斯瑞生物科技提供的，當(dāng)時只有一支不到10人的研發(fā)團(tuán)隊。”傳奇生物方面表示。

2017年年底，傳奇生物與強生旗下楊森制藥簽訂全球獨家許可和合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化西達(dá)基奧侖賽。此后，傳奇生物總將西達(dá)基奧侖賽成功出海的主要原因之一歸于其與強生的合作。“這一切既非偶然也非運氣，背后的邏輯正是傳奇生物秉持的‘InChina，F(xiàn)orGlobal’國際化發(fā)展戰(zhàn)略。”傳奇生物方面稱。

據(jù)強生財報，西達(dá)基奧侖賽2023年的銷售額達(dá)到5億美元，其預(yù)期西達(dá)基奧侖塞2024年的銷售額將超過10億美元，年銷售峰值高達(dá)50億美元。